Geenien vaikutus autismiin ja unihäiriöihin
Autismikirjon lapsista jopa yli puolet kärsii uniongelmista. Yleensä unihäiriöt jatkuvat vielä aikuisiällä. Uneen liittyvät ongelmat heikentävät autismikirjon ihmisen ja hänen lähipiirinsä elämänlaatua. Autismin ja siihen liittyvien unihäiriöiden genetiikan tutkimus on tärkeää, sillä se auttaa kehittämään uusia keinoja autismin varhaisdiagnostiikkaan ja uusia hoitomuotoja unihäiriöistä kärsiville autismikirjon ihmisille.
Mitä uniongelmat ovat autismissa?
Uniongelmat ovat yleinen autismikirjon häiriöiden oire. Autistisista lapsista noin 40–80 prosenttia ja lähes yhtä suuri määrä aikuisista kärsii unihäiriöistä. Tyypillisesti kehittyvillä lapsilla unihäiriöitä esiintyy autistisia harvemmin, 25–40 prosentilla. Yleisimmät autismikirjon lasten uniongelmat ovat epäsäännöllinen unirytmi, säännöllinen ja pitkittynyt yöheräily, viivästynyt nukkumaanmeno, nukahtamisvaikeudet, alhainen unen tehokkuus, lyhytunisuus ja varhainen aamuheräily. Lisäksi parasomniat kuten unissakävely, yölliset kauhukohtaukset ja unihalvaukset sekä REM-unen häiriöt ja päiväväsymys ovat autistisilla lapsilla muita yleisempiä. Myös rauhoittuminen illalla on usein hankalaa ja viivästyttää nukkumaan menoa. Autismikirjon häiriölle tyypillinen pakonomainen käyttäytyminen, ahdistuneisuus ja aistisäätelypulmat kuten yliherkkyys valolle tai äänille hankaloittavat myös nukahtamista.
Autismin genetiikka
Geenien lisäksi ympäristötekijät vaikuttavat autismin syntyyn ja sen laatuun. Kaksostutkimusten mukaan geenien vaikutus on ympäristöä korkeampi, noin 60–80 prosenttia. Todennäköisimmin autismin taustalla on useiden altistavien geenivarianttien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutus.
Geenien osuus autismiin on kuitenkin monimutkainen. Autismin genetiikkaa on viime vuosina tutkittu isoilla kansainvälisillä aineistoilla, joissa on tehty koko perimän assosiaatiotutkimuksia tuhansilla autismikirjon ihmisillä ja kontrolleilla. Yksittäisillä väestössä yleisillä geenivarianteilla on vain pieni vaikutus autismikirjon häiriössä, mutta kun lasketaan yhteen jokainen geenimuoto, joka tutkitusti liittyy autismiin, vaikutus kasvaa. Tämä niin sanottu monigeeninen riskisumma selittää 2.5–3.8 prosenttia autismikirjon häiriöstä. Tässä riskiluvussa on kuitenkin mukana vain yleiset geenivariantit. Perimän harvinaisilla isoilla kopioluvun muutoksilla, jotka sijaitsevat hermosolujen välisten liitosten eli synapsien toimintaan vaikuttavissa geeneissä, on suurempi vaikutus autismikirjon häiriöön. Edellä mainittujen lisäksi koko perimää tarkastelleet tutkimukset ovat paljastaneet sadoissa geeneissä de novo -mutaatioita eli uusia geenivirheitä, joita ei ole mutaation kantajan vanhemmilla.
Faktaa
- Geenien vaikutus autismin syntyyn on noin 60–80 prosenttia. Yleensä autismin taustalla on useiden altistavien geenivarianttien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutus.
- Noin 40–80 prosenttia autismikirjon ihmisistä kärsii unihäiriöistä.
- Unihäiriöiden geneettinen tausta on hyvin monimutkainen. Eri unihäiriöissä perimän vaikutus vaihtelee paljon.
- Autismikirjon häiriössä on havaittu geneettisiä muutoksia sekä unta tuottavissa että vireyttä lisäävissä aivojen välittäjäainejärjestelmissä.
- Autismikirjon ihmisten melatoniinin eritys on poikkeavaa, aiheuttaen esim. unen viivettä tai ongelmia unen ylläpidossa.
- Melatoniinin erityksen määrän aleneminen on yhteydessä autismin vaikeusasteen kanssa.
- Tarvitaan jatkotutkimusta siitä, mitkä kellogeenien muodot tarkemmin vaikuttavat autismin unihäiriöihin.
Unihäiriöiden genetiikka
Unihäiriöiden geneettinen tausta on vähintään yhtä monimutkainen kuin autismin. Unihäiriöiden monimuotoisuuden vuoksi eri geenit vaikuttavat erilaisissa häiriöissä.
Meillä kaikilla vuorokausirytmi eli kronotyyppi voi olla aamu- tai iltatyyppinen. Kellogeenit säätelevät elimistön sisäisiä kelloja, jotka ajastavat elimistön toimintoja ja säätelevät uni-valverytmiä. Kellogeenien muodot säätelevät yksilölle ominaisen vuorokausirytmin kehittymistä. Kronotyypin geneettistä taustaa selvittänyt kansainvälinen tutkimus löysi perimästä 351 kronotyyppiin vaikuttavaa aluetta. Tätä tutkimusta hyödynnettiin suomalaisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin iltatyyppisyyden monigeenisen riskisumman vaikutusta lasten uneen yleisväestöön kuuluvissa syntymäkohorteissa. Tutkimuksessa havaittiin, että korkea geneettinen riski iltatyyppisyydelle pidensi nukahtamisaikaa 3-24 kuukauden ikäisillä lapsilla. Geneettinen vaikutus kronotyypille näyttäisi siis ilmenevän jo varhaislapsuudessa. Tutkimuksessa oli mukana CHILD-SLEEP ja FinnBrain aineistot.
Melatoniini on unitutkimusten keskeinen kiinnostuksen kohde. Melatoniini on käpyrauhassolujen aivoissa tuottama uni-valverytmiä säätelevä hormoni. Valo- ja pimeyssykli sekä ruokailu ja sosiaaliset vihjeet säätelevät melatoniinin erityksen rytmiä. Ihmisillä melatoniinin vaikutus tapahtuu MTNR1A- ja MTNR1B-geenien koodaamien MT1 ja MT2 reseptorien kautta. Suomalaisessa CHILD-SLEEP-tutkimuksessa MTNR1A-geenin muoto liitettiin kahdeksan kuukauden ikäisten vauvojen hitaampaan sosioemotionaaliseen ja kielelliseen kehitykseen. Tämä geenimuoto on liitetty myös vuorotyöuupumukseen ja Alzheimerin tautiin. Melatoniinin signalointi vaikuttaa sikiöaikaiseen aivojen kehitykseen. MTNR1A-geenillä näyttäisikin olevan vaikutusta aivojen toimintaan eri elämänvaiheissa vauvasta vaariin.
Melatoniini ja kellogeenit autismissa
Koska melatoniinin eritys on poikkeavaa autismikirjon häiriössä, sitä on tutkittu autismissa paljon. Häiriöt melatoniin erityksessä aiheuttavat viiveen unen alkamisessa. Häiriöt erityksen määrässä puolestaan aiheuttavat ongelmia unen ylläpidossa. Melatoniinin erityksen määrän aleneminen on yhteydessä autismin vaikeusasteen kanssa. Autismikirjon ihmisillä on havaittu haitallisia melatoniinireseptorien toimintaan vaikuttavia muutoksia edellä mainituissa melatoniiniaiheenvaihduntaan liittyvissä geeneissä. Myös melatoniinin synteesiin vaikuttavia entsyymejä koodaavat ASMT- ja AANAT-geenit on liitetty autismikirjon häiriöön. Melatoniiniin liittyvät geenimuutokset liittyvät erityisesti autismikirjon ihmisten uniongelmiin. Selvää yhteyttä muihin autismin oireisiin, kuten pakonomaiseen käyttäytymiseen tai puheen kehitykseen, ei ole nähty.
Autismikirjon ihmisillä on havaittu mutaatioita myös vuorokausirytmiä säätelevissä kellogeeneissä. Kellogeenien yhteyttä autismiin on tutkittu paljon, mutta vain harva tutkimus on selvittänyt miten kellogeenien muodot vaikuttavat autismin unihäiriöihin. Jatkotutkimuksia tarvitaan vielä.
Uni ja valve muodostavat vireystilan ääripäät ja perustuvat välittäjäaineiden erityksen aiheuttamaan signaalinkulkuun. Hermoimpulssit kulkevat synapsien kautta hermosolusta toiseen välittäjäaineiden avulla. Unta tuottavia välittäjäaineita aivoissa ovat GABA (gamma-aminovoihappo), adenosiini ja typpioksidi. Vireyttä lisääviä välittäjäaineita ovat puolestaan noradrenaliini, serotoniini, asetyylikoliini, glutamaatti, histamiini ja oreksiini. Lisäksi vireystilan hienosäätöön osallistuu useita väittäjäaineita, kuten kortisoli, sytokiini, prostaglandiinit ja peptidit. Autismikirjon häiriössä on havaittu geneettisiä muutoksia sekä hermosolujen toimintaa kiihdyttävässä glutaminergisessä että toimintaa jarruttavassa GABAergisessä välittäjäainejärjestelmässä.
Geeneistä parempaan hoitoon
Autismiin liittyvien unihäiriöiden geneettisen taustan tutkimus on edennyt viimeisten vuosien aikana. Geenimuutosten vaikutuksista autismikirjon ihmisten uniongelmiin tarvitaan kuitenkin lisää tutkimuksia, joissa aineistot ovat suuria ja autististen henkilöiden unihäiriöt ovat tarkasti kartoitettu. Geenitutkimusten avulla voidaan kehittää autismin varhaisdiagnostiikkaa ja autistien unihäiriöiden hoitomuotoja.
Teksti: Katri Kantojärvi
Kuvat: Helin Vesala ja Unsplash
Kirjoittaja Katri Kantojärvi on Helsingin yliopiston ja THL:n tutkija, joka on tehnyt väitöskirjansa autismin genetiikasta ja tutkii nykyisin unen ja mielenterveyden geneettistä taustaa.
Lähteet:
Carmassi, C., Palagini, L., Caruso, D., Masci, I., Nobili, L., Vita, A. et al. Systematic review of sleep disturbances and circadian sleep desyncronization in autism spectrum disorder: Toward and integrative model of a self-reinforcing loop. Front Psychiatry 2019:6(10):366, doi: 10.3389/fpsyt.2019.00366.
Cohen, S., Conduit, R., Lockley, S., Rajaratnam, S. and Cornish, K. The relationship between sleep and behavior in autism spectrum disorder. j Neurodev Disord 2014:6(1):44, doi: 10.1186/1866-1955-6-44.
Grove, J., Ripke, S., Als, T., Mattheisen, M., Walters, R., Won, H. et al. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet 2019:51(3):431-444, doi:10.1038/s41588-019-0344-8.
Johansson, A., Dorman, J., Chasens, E., Feeley, C. & Devlin, B. Variations in genes related to sleep patterns in children with autism spectrum disorder. Biol Res Nurs 2019:2(3):335-342, doi: 10.1177/1099800419843604.
Leblond, C., Heinrich, J., Delorme R., Proepper C., Betancur C., Huguet G. et al. Genetic and Functional Analyses of SHANK2 Mutations Suggest a Multiple Hit Model of Autism Spectrum Disorders. PLoS Genet 2012:8(2): e1002521, doi: 10.1371/journal.pgen.1002521.
Morales-Muñoz, I., Kantojärvi, K., Uhre, V-M., Saarenpää-Heikkilä, O., Kylliäinen, A., Pölkki, P. et al. Nat Sci Sleep 2021; 13:219-228, doi: 10.2147/NSS.S287163.
Sulkava, S., Taka, A-M., Kantojärvi, K., Pölkki, P., Morales-Muñoz, I., Milani, L. et al. Variation near MTNR1A associates with early development and interacts with seasons. Sleep Res 2020; 29(6):e12925, doi: 10.1111/jsr.12925.